|
CARACTERÍSTICAS DE LOS
ROTAVIRUS
Morfología
El género rotavirus pertenece a la familia de virus Reoviridae. La partícula
viral en forma de icosaedro, sin cubierta, tiene 70 nm de diámetro, y está
compuesta por tres capas proteicas concéntricas (cápsides) alrededor del
genoma. La estructura de capa triple posee subunidades de la cápside (capsámeros)
que irradian desde la cápside más interna a la más externa, lo que proporciona a
las partículas una morfología distintiva, con apariencia de rueda (de¡ latín
rota = rueda) por tinción negativa en microscopía electrónica.
El genoma viral, localizado
dentro de la capa interior (o centro), está constituido por ARN de doble cadena
que puede ser separado por electroforesis en gel de poliacrilamida, en 11
segmentos divididos o genes. Cada uno de esos genes codifica una sola proteína,
excepto el gen 11, que codifica para dos polipéptidos. El genoma segmentado de
rotavirus se reacomoda fácilmente durante la coinfeccióri, esto juega un papel
en la evolución del virus y es una propiedad que ha sido usada en el desarrollo
de vacunas.
La capa más externa de la partícula de virus está compuesta por dos proteínas
virales superficiales: VP7 y VP4. VP7 es una glicoproteína codificada por los
genes 7, 8, ó 9; y VP4 es una proteína proteasa sensitiva codificada por el gen
4. Estudios de microscopía crioelectrónica, que usan mejoramiento de imagen
asistido por computadora, han mostrado que VP4 crea 60 estructuras en forma de
pico que se proyectan más de 10 nm desde la superficie viral. VP4 es la
hemaglutinina viral y parece tener un papel en la virulencia. La división de VP4
(por tripsina pancreática) en subunidades proteínicas VP5 y VP8 inicia el
proceso de penetración viral en las células del huésped. VP7 constituye 90% de la
superficie lisa externa de la cápside, la cual es perforada por 132 canales que
penetran el virión y alcanzan el centro viral.VP7 puede también jugar un papel
en la absorción viral y en la penetración en las células epiteliales.
La cápside media consiste en VP6 trimerizada (codificada por el gene 6), que
conforma más de 51 % del virión. El centro está compuesto por proteínas VP], VP2
y VP3 codificadas por los genes 1, 2 y 3, respectivamente. VP3 y VP6 codifican
proteínas requeridas para la trascripción de ARN y para la estructura viral
correcta.
Además de las seis proteínas
estructurales, han sido identificadas cinco proteínas no estructurales (NSPI-5)
y están codificadas por cada uno de los cinco genes de rotavirus restantes. Con
excepción de la NSP4, la primera enterotoxina viral descrita, se comprende poco
las funciones de la mayoría de las proteínas no estructurales, aunque se piensa
que éstas pueden facilitar la replicación viral y así aumentar la eficiencia de
la formación del virus.
CLASIFICACIÓN Y DISTRIBUCIÓN GLOBAL DE CEPAS DE ROTAVIRUS
Las principales propiedades antigénicas de los rotavirus (grupo, subgrupo y
serotipo) están determinadas por las proteínas virales
Ambas especificaciones de grupo
y subgrupo están relacionadas principalmente por la proteína más importante de
la cápside media VP6, la cual es también blanco de pruebas diagnósticas comunes.
Han sido identificados siete grupos principales de rotavirus, denominados A-G.
Sin embargo, solo los grupos A-C infectan a los humanos. Dentro del grupo A
pueden ser identificados dos subgrupos, I y II,determinados por anticuerpos
monocionales. La mayoría de las cepas pertenecen ya sea al subgrupo I ó al II,
aunque algunas aisladas llevan epítopes de ambos subgrupos 1 y II,y unas pocas
no pertenecen a ningún subgrupo.
La mayoría de las cepas de rotavirus humanos pertenece al grupo A. En países
desarrollados y en vías de desarrollo, se estima que 12-71 % (una media de 34%)
de los episodios severos de diarrea que ocurren entre lactantes y niños pequeños
están asociados con rotavirus del grupo A. Los grupos B y C han sido asociados
ocasionalmente con enfermedad humana. El grupo B ha sido relacionado con
epidemias extensas de enfermedad diarréica, sobre todo entre adultos de China.
Los virus del grupo C son patógenos, principalmente del cerdo, pero se ha
reportado que causan enfermedad diarréica poco frecuente, esporádica, entre
niños, en muchas partes M mundo.
La clasificación de rotavirus de acuerdo con el serotipo está 4basada en
especificaciones antigénicas, tanto de VP7 (tipo G), como de VP4 (tipo P). Tanto
la proteína VP7 como la VP4 inducen anticuerpos neutralizantes y pueden estar
involucradas en la inmunidad protectora y, como tal, ser objetivos importantes
para el desarrollo de las vacunas. Existen 15 serotipos G y 11 serotipos P, con
subtipos en cuatro de ellos y han sido descritos 21 genotipos P. Los genotipos P
son denominados por un número en paréntesis cuadrados. La mayoría de los
serotipos son compartidos por humanos Y animales. En humanos han sido detectados
10 serotipos G (G1, G2, G3, G4, G5, G6, G8, G9, G] 0 y G12) y nueve serotipos P
(P1A, P1B, P2A, P3A, P31B, P4, P5A, P8 y P11).
Teóricamente, una enorme
variedad de cepas diferentes de rotavirus podrían resultar de varias
combinaciones de los serotipos/genotipos G y P que infectan a los humanos. Sin
embargo, solo cuatro cepas comunes predominan globalmente; a saber: G1P(8),
G4P(8), G2P(4) y G3P(8), y la mayoría de las infecciones son atribuibles a la
G1P(8).
INDUCCIÓN DE GASTROENTERITIS
De todos los patógenos productores de diarrea, rotavirus es el causante más
probable de vómito, deshidratación y fiebre. Los mecanismos fisiopatológicos
detrás del vómito y la diarrea causada por rotavirus son complejos e involucran
el despertar de cierto número de respuestas celulares. Los rotavirus tienen la
capacidad de adherirse al revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal y
el principal sitio de replicación de rotavirus son los enterocitos maduros sobre
las vellosidades del intestino delgado alto. Durante un periodo de 1-2 días
después de la replicación viral, la infección (y la replicación viral) se
disemina a lo largo del tracto, desde el intestino delgado proximal hasta el
íleon. Las lesiones en la mucosa se producen como resultado de la destrucción
selectiva de las puntas de las vellosidades de¡ intestino. La infección
intestinal es suficiente para despertar respuestas inmunológicas locales y
sistémicas
Se piensa que el principal
mecanismo de inducción de diarrea debido a infección por rotavirus es la
disminución de la absorción de sal y agua, como resultado de¡ daño intestinal y
el reemplazo de células epiteliales de
 absorción
por células secretoras de las criptas vellosas. El daño a las vellosidades es
reversible, aunque la diarrea continúa hasta que las vellosidades se han
regenerado. En consecuencia, la severidad de las lesiones determina la duración
de los síntomas. La depresión en los niveles de disacaridasas, que lleva a mala
absorción de carbohidratos y diarrea osmática, ha sido también propuesta como un
mecanismo de inducción.
Estudios histológicos han
mostrado que la diarrea también puede ocurrir en ausencia de lesiones en la
mucosa epitelial y sugieren que otros mecanismos pueden estar involucrados en la
inducción de gastroenteritis por rotavirus. En realidad, hay evidencia a partir
de modelos en ratones de que una glicoproteína no estructural del rotavirus NSP4
(codificada por el gen 10) puede actuar como una enterotoxina viral. La
producción de NSP4 conduce a elevaciones en los niveles de calcio e induce una
diarrea secretora, de manera semejante a las infecciones intestinales
bacterianas, como shigelosis y cólera. La identificación de la enterotoxina del
rotavirus sugiere que pueden existir mecanismos de patogénesis comunes entre los
patógenos virales y los bacterianos.
También se ha planteado la
hipótesis de que el rotavirus estimula el flujo intestinal y la secreción de
electrolitos por la activación del sistema nervioso entérico localizado en la
pared intestinal. Se pensó que esta estimulación neurológica de la secreción de
fluidos puede actuar como un mecanismo de defensa del huésped contra las
toxinas.
En la infección por rotavirus, son pobremente comprendidos los mecanismos
subyacentes al estímulo del vomito. El reflejo del vómito puede ser disparado
por estimulación de los quimioreceptores en el tracto GI alto o por
mecanoreceptores en el tracto GI que pueden ser activados tanto por
contracción/distensión del intestino, como por daño físico. Un centro
coordinador (el centro del vómito) localizado en la región lateral medular del
cerebro controla la respuesta emética. Nervios aferentes al centro del vómito se
originan desde áreas que incluyen a los nervios abdominales esplácnico y vago.
También hay enlaces directos entre el centro del vómito y la zona del gatillo
del quimioreceptor (CTZ), un área del cerebro que contiene quimioreceptores que
analizan muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo. Así, la CTZ está expuesta
a estímulos sistémicos exógenos que pueden inducir el vómito.
INFECCIÓN POR ROTAVIRUS EN
DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES
Los individuos de todas las edades son susceptibles a la infección por rotavirus,
aunque la gastroenteritis es inducida predominantemente en niños menores de 5
años. Los recién nacidos, sin embargo, raramente sufren la infección
sintomática, posiblemente como consecuencia de la lactancia materna y la
transferencia pasiva de anticuerpos maternos, o por la presencia de cepas con
virulencia aparentemente atenuada dentro de las unidades de cuidados neonatales.
Si niños recién nacidos son hospitalizados con gastroenteritis por rotavirus, la
infección suele involucrar serotipos inusuales y la enfermedad es menos severa
que en niños mayores
La mayoría de los estudios
indican un pico de incidencia de la infección entre 6 y 24 meses de edad aunque
en países en desarrollo son comunes los casos entre niños menores de 6 meses. La
primera infección por rotavirus ocurre después de la desaparición de los
anticuerpos maternos lo cual suele causar los casos más severos de diarrea y
confiere un efecto protector contra infecciones ulteriores por rotavirus y, si
llegan a ocurrir, usualmente son menos severas o asintomáticas. Se ha sugerido
que la infección asintomática en niños mayores y adultos puede proporcionar un
reservorio para los virus entre brotes estacionales en lactantes y niños
pequeños. También puede explicar la aparente desaparición y reaparición de cepas
de rotavirus en áreas particulares.
Aunque las infecciones por rotavírus en los adultos suelen ser asintomáticas,
ocasionalmente causan la enfermedad. Por ejemplo, pueden ser afectados padres de
niños con diarrea por rotavirus, pacientes con sistema inmunológico comprometido
(incluidos los de VIH), población de edad avanzada o viajeros a países en
desarrollo que están expuestos a serotipos extraños. Además, el rotavirus ha
sido diagnosticado como un contribuyente importante a la diarrea de¡ viajero,
especialmente entre aquellos que visitan el Caribe y América Central. En un
estudio de viajeros que regresaban de Jamaica, el rotavirus fue identificado en
9% de casos de diarrea, segunda causa, sólo después de la Escherichia col¡
enterotoxigéníca.
CURSO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN
La infección por rotavirus está precedida por un periodo de incubación de 24-48
horas. Los síntomas oscilan desde vómito y diarrea acuosa benigna de corta
duración, hasta gastroenteritis severa con deshidratación, que pone en peligro
la vida, secundaria a pérdida de fluidos gastrointestinales. La deshidratación
severa puede causar la muerte si el paciente no es tratado adecuadamente; este
es un problema asociado con países en desarrollo. El vómito empieza temprano en
el curso de la enfermedad y es seguido de diarrea y deshidratación; también son
comunes fiebre y dolor abdominal. El vómito y la fiebre ceden dentro de los
primeros 2-3 días de la enfermedad, mientras que la diarrea suele persistir por
5-8 días. La infección es usualmente autolimitada en niños con un sistema inmune
normal y saludable, y un nivel de nutrición adecuado. La primoinfección por
rotavirus frecuentemente es la más severa y las infecciones subsiguientes,
causan síntomas progresivamente más benignos. En realidad, después de una
segunda infección, virtualmente todos los niños están protegidos contra
gastroenteritis severa por rotavirus y la mayoría están protegidos contra
cualquier gastroenteritis por rotavirus.
Aparte de la gastroenteritis, otros rasgos clínicos de la enfermedad por
rotavirus incluyen la exacerbación de anorexia y depresión.También se ha
observado una elevación transitoria en las enzimas hepáticas con la infección
por rotavirus. Además, han sido asociados con las infecciones por rotavirus
síntomas sistémicos, circulatorios y respiratorios.
TRANSMISIÓN
TRANSMISIÓN FECAL-ORAL
Los rotavirus son altamente contagiosos y el modo predominante de transmisión es
la ruta fecal-oral. A causa de que el virus es estable en el ambiente, la
transmisión puede ocurrir a través de diseminación de persona a persona,
ingestión de agua o comida contaminadas y el contacto con superficies
contaminadas, como juguetes o mostradores para preparación de alimentos. El
virus puede sobrevivir por horas en las manos y por días en superficies sólidas;
permanece estable e infeccioso en heces humanas hasta por una semana.
La naturaleza altamente infectante DEL rotavirus y su estabilidad en el ambiente
representan un problema particularmente severo para los centros de salud y la
infección intrahospitalaria ha sido ampliamente reportada. Por ejemplo, la
gastroenteritis intrahospitalaria por rotavirus fue identificada en 22% de
pacientes hospitalizados CON MENOS DE 5 años de edad en un estudio en Hong Kong.
La diseminación persona a persona, vía las manos contaminadas, es probablemente
el medio más importante por el cual es diseminado el rotavirus en las
comunidades cerradas, tales como hospitales y hogares. La transmisión entre
niños no entrenados para usar el inodoro en guarderías y centros de atención
diurna se facilita por el contacto cercano, lo mismo que por compartir
alimentos, bebidas o juguetes contaminados.
Es importante comprender que la excreción asintomática de rotavirus ocurre en la
mitad de los niños infectados antes DEL inicio de los síntomas clínicos y
persiste en un tercio de los niños durante una semana después de que terminan
los síntomas. En realidad, muchos individuos excretan el virus sin experimentar
diarrea.
OTRAS RUTAS DE TRANSMISIÓN
Evidencia limitada sugiere que también puede ocurrir la transmisión respiratoria
y han sido reportados bajos títulos DEL virus en secreciones DEL tracto
respiratorio. Se ha especulado sobre la transmisión respiratoria a causa de:
(I) las altas tasas de
infección en los primeros 3 años de vida, independientemente de las condiciones
sanitarias;
(II) el fracaso al documentar
la transmisión fecal-oral en varios brotes de diarrea por rotavirus y
(III) la dramática
diseminación del rotavirus sobre grandes áreas geográficas en el invierno.
La transmisión animal-humano parece ser rara, aunque han sido identificadas
cepas humanas que comparten un alto grado de semejanza genética con cepas
animales de rotavirus.
MÉTODOS DE LABORATORIO
La apariencia característica en forma de rueda de las partículas de rotavirus
puede ser identificada en las nuestras de excremento de pacientes infectados
cuando se observan por el microscopio electrónico.
Además, desde el principio de
los años 80, han surgido pruebas diagnósticas, como la prueba de inmunoabsorción
ligadas a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) o el inmunoensayo enzimático
(EIA) que puede detectar antígenos de virus (proteína de cápside) en muestras de
materia fecal. Estos métodos, que están disponibles comercialmente, suelen ser
usados para detectar rotavirus porque son rápidos y menos caros que la
microscopía electrónica; la introducción de tales pruebas también ha sido
asociada con el aumento en la detección de
rotavirus. Los rotavirus suelen ser detectables por pruebas inmunológicas hasta
una semana después de la infección o por más de 30 días en pacientes con el
sistema inmune comprometido.
Como resultado de la naturaleza
autolimitada de la infección, la identificación de cepas no se realiza
comúnmente, aunque ésta puede ser lograda usando EIA. Además, la técnica
molecular, reacción en cadena de polimerasa de la transcriptasa reversa (RCP-TR)
ha sido utilizada para detectar y tipificar cepas de rotavirus humanos. Se ha
observado que un 30% de lactantes inmunocompetentes con infección severa por
rotavirus pueden tener virus detectables con RCP-TR por más de 25 días después
de la admisión al hospital.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
PATRÓN DE TRATAMIENTO
Para lactantes con sistemas inmunes saludables, la gastroenteritis por rotavirus
es una enfermedad autolimitada que dura sólo unos pocos días y, en esas
circunstancias, el tratamiento usualmente consiste en beber copiosamente para
reemplazar los líquidos perdidos. Aunque es deseable reducir la severidad de la
diarrea, debe recordarse que los medicamentos antiperístálticos o antisecretores
para reducir la diarrea pueden causar efectos colaterales serios en los niños.
Cuando el vómito y la diarrea son severos, suele necesitarse una terapia de
rehidratación oral (TRO) para mantener un equilibrio efectivo de líquidos y
electrolitos. Aunque la TRO es efectiva y frecuentemente salva vidas, trata los
síntomas de la enfermedad y no la causa, y no reduce la diseminación deL virus a
otros individuos. Como en todas las infecciones virales, los antibióticos son
inapropiados y actualmente no hay agentes antivirales efectivos contra el
rotavirus.
MEDIDAS PREVENTIVAS
Se cree que la inmunidad pasiva por la transferencia de anticuerpos maternos
transplacentarios y la lactancia materna juegan un papel en la protección contra
la enfermedad por rotavirus en recién nacidos. Este enfoque es apoyado por
hallazgos de numerosos estudios que indican que los lactantes no suelen
desarrollar enfermedades severas por rotavirus durante sus primeros seis meses
de vida. Por esta razón es altamente recomendable la lactancia materna, para
limitar la exposición a rotavirus (y otros patógenos que afectan el tracto
intestinal), ya que se considera que la alimentación con biberón en lactantes ha
sido asociada con un aumento en el riesgo de infección, en un estudio realizado
en Inglaterra. Rigurosas prácticas de control de infecciones en pabellones de
hospital pueden ayudar a prevenir infecciones intrahospitalarias por rotavirus
en pacientes jóvenes o susceptibles por otras causas. En centros de cuidado
diurno y jardines de niños, la desinfección rutinaria de áreas de juego y
juguetes limita los riesgos de exposición, lo mismo que el lavado frecuente de
manos del personal y los niños.
Aunque el mejoramiento en la higiene, abastecimiento de agua y eliminación de
aguas residuales puede llevar a una reducción en el número de casos de la
infección severa por rotavirus, como se expuso previamente, la semejanza en la
incidencia de la enfermedad en países en desarrollo y países desarrollados
sugiere que el problema no será controlado por esas medidas. Realmente, a causa
de la magnitud de la carga para la salud mundial atribuida a la enfermedad por
rotavirus, el desarrollo de vacunas contra rotavirus es la estrategia de primera
línea para la prevención.
ESTRATEGIAS DE SALUD PÚBLICA
Los rotavirus causan una gran morbilidad y mortalidad en todo el mundo cada año
y esto refuerza la necesidad de una vacuna que sea eficaz contra las
enfermedades por rotavirus en todos los ambientes socioeconómicos. Como
resultado del fuerte impacto de la infección por rotavirus, la Organización
Mundial de la Salud (OMS) ha apoyado decididamente el desarrollo de las vacunas
contra rotavirus desde principios de la década de 1980. Apoyo adicional para una
vacuna nace de¡ hecho de que los rotavirus afectan principalmente a lactantes y
niños pequeños y podría ser incorporada una vacuna eficaz a los programas
rutinarios de inmunización infantil.
PROTECCIÓN INMUNE CONTRA LA INFECCIÓN NATURAL
El razonamiento para la vacunación está basado en numerosos estudios previos,
los cuales han mostrado que la infección natural por rotavirus confiere
protección contra enfermedades clínicamente significativas durante la
reinfección y reduce la frecuencia de ataques de diarrea. En realidad, después
de la primera infección, 88% de los niños están protegidos contra
gastroenteritis severa; esta primera exposición induce no sólo una respuesta
inmune al serotipo específico involucrado (inmunidad homotípica), sino que
también induce inmunidad a un alto porcentaje de serotipos de rotavirus
adicionales (inmunidad heterotípica). Después de la segunda infección,
virtualmente todos los niños están protegidos contra la enfermedad severa y la
mayoría están protegidos contra cualquier enfermedad por rotavirus. Con esto en
mente, es claro que la meta de la vacunación contra rotavirus debe ser imitar y
hasta exceder la respuesta inmune a la infección natural.
Después de la segunda infección, virtualmente todos los niños están protegidos
contra la enfermedad severa y la mayoría están protegidos contra cualquier
enfermedad por rotavirus
RESPUESTA INMUNE DEL HUÉSPED
Diversos estudios han sido realizados sobre la respuesta inmune a las
infecciones por rotavirus en humanos y animales; sin embargo, los mecanismos
subyacentes contra la enfermedad por rotavirus siguen siendo pobremente
comprendidos. Actualmente, se acepta que la protección clínica puede involucrar
anticuerpos locales (en la mucosa) y sistémicos, o inmunidad mediada por
células. Aunque la VP6 ha sido reconocida como la proteína del rotavirus más
inmunogénica, estudios genéticos han demostrado que los anticuerpos dirigidos,
ya sea a VP4 o VP7, son también capaces de neutralizar al rotavirus y proteger a
los huéspedes susceptibles.
Ambas infecciones por rotavirus en humanos, la primaria y la secundaria,
producen anticuerpos antirotavirus de las clases 19G, IgM e IgA en secreciones
intestinales, salivales y en suero. Los primeros estudios en animales sugieren
que la presencia de anticuerpos contra rotavirus en la luz intestinal, se
correlaciona con protección contra la enfermedad y la administración oral de
preparaciones que contienen anticuerpos contra rotavirus ha permitido tratar con
éxito la infección crónica por rotavirus en niños inmunocomprometidos. Además,
se ha demostrado que la gamma globulina administrada oralmente reduce la
duración de la enfermedad y la excreción de rotavirus en lactantes
hospitalizados. Estas observaciones indican que la inmunidad intestinal protege
contra diarrea por rotavirus y el éxito de una vacuna dependerá parcialmente de
su capacidad para inducir respuesta inmune en la mucosa. Más aún, algunos
autores han indicado que la respuesta inmunológica que ocurre en la superficie
de la mucosa intestinal (IgA secretora específica para rotavirus) predicen
inmunidad clínica
Ha habido controversia sobre si
los anticuerpos séricos están directamente involucrados en la protección o
solamente reflejan una infección reciente, dejando el papel protector a la
mucosa, a la inmunidad mediada por las células o a otros mecanismos aún
indefinidos. Sin embargo, hay datos (de una variedad de fuentes) que sugieren
que si los anticuerpos séricos están presentes en niveles críticos, son
protectores por sí mismos o son una importante protección asociada contra la
enfermedad por rotavirus, si bien otros mecanismos efectores M huésped
diferentes a los anticuerpos puedan jugar un papel adicional importante.
Otros efectores del huésped incluyen linfocitos T citotóxicos (LCTs), citocinas
y hasta ahora, las investigaciones sobre el papel potencial de la inmunidad
celular en la infección por rotavirus han sido llevadas a cabo principalmente en
modelos no humanos. Los CTILs representan un componente importante de las
defensas del huésped en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos que llevan a
la liberación de toxinas antivirales (p. e. interferón gama (IFNg) y factor de
necrosis tumoral alfa (TNF) pueden jugar un papel en la protección contra la
infección.
INMUNIDAD PASIVA
Se cree que la inmunidad pasiva proporcionada por la lactancia materna y la
transferencia transplacentaria de anticuerpos está involucrada en la protección
contra enfermedad por rotavirus en niños pequeños.
OBJETIVOS DE LA VACUNACIÓN
Una vacuna ideal contra rotavirus debería proteger contra la enfermedad moderada
a severa, prevenir muertes, hospitalizaciones y reducir la morbilidad y los
costos socioeconómicos asociados, además de atenuar la severidad y duración de
brotes de la enfermedad.
HISTORIA DE LAS VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS
La investigación clínica y el desarrollo de las vacunas contra rotavirus empezó
a fines de la década de los años 70, aproximadamente 5 años después del
descubrimiento del virus. El abordaje ha estado enfocado principalmente al
desarrollo de vacunas administradas oralmente, de virus vivo atenuado, porque la
mucosa intestinal local juega un papel destacado en la reducción de la
incidencia o severidad de la infección. Se ha considerado que la protección
heterotípica es un requisito importante.
Los intentos iniciales para desarrollar una vacuna contra el rotavirus estaban
basados en el uso de un virus vivo, atenuado, antigénicamente relacionado de un
huésped no humano (el llamado abordaje Jenneriano). Este abordaje fue impulsado
por el hallazgo de que la mayoría de los rotavirus animales y humanos compartían
los principales antígenos comunes, en particular VP6. Se encontró que animales
de experimentación inmunizados con cepas animales de rotavirus tenían un riesgo
significativamente más bajo de enfermar y de excretar el virus cuando después se
enfrentaban a los rotavirus humanos. Sumado a esta evidencia experimental, los
virus animales han sido utilizados porque se propagan fácilmente en los cultivos
celulares.
La primera vacuna candidata que fue completamente investigada fue la vacuna
bovina monovalente RIT 4237, la cual indujo 88% de protección heterotípica
contra diarrea severa por rotavirus en pruebas, en Finlandia. Sin embargo, a
pesar de los resultados alentadores en países desarrollados, el desarrollo de la
vacuna fue detenido a principios de la década de 1980, cuando su eficacia
protectora no pudo ser confirmada en estudios de fase 111 realizados en países
en desarrollo.
Unos 15 años después en 1998, la Administración de Alimentos y Drogas de EUA
(FDA, por sus síglas en inglés) aprobó la vacuna reapareamiento rhesus-humana
tetravalente, RotaShield, VRR-TV (fabricada por Wyeth Lederle) para vacunación
de lactantes en EUA. Las cepas de vacuna reapareamiento animal-humana han sido
elaboradas con el propósito de combinar la facilidad del cultivo del virus con
las especificaciones antigénicas de los serotipos de rotavirus humanos
predominantes. Los recombinantes Rhesus fueron generados por coinfección de
cultivos celulares con cepas de rotavirus de rhesus (RRV) MMU 18006 (serotipo
G3) y cepas de rotavirus humanos D (G1), DS-1 (G2) y ST3 (G4). La selección
produjo cepas reapareadas de D x RRV, DS-1 x RRV, y ST3 x RRV, cada una de las
cuales poseía el gen VP7 de los serotipos de rotavirus humanos 1, 2 y 4 y los
otros 10 genes de la cepa madre de mono rhesus. Como las vacunas hechas de
recombinantes individuales eran seguras e inmunogénicas, en el desarrollo de
RotaShield (vacuna recombinante rhesus-humana tetravalente) se incorporaron cada
uno de los tres recombinantes y MMU18006 para proporcionar cobertura contra los
cuatro serotipos de rotavirus comunes.
Varias pruebas evaluaron la
eficacia protectora de RotaShield. Tres estudios clínicos fueron realizados en
Estados Unidos. En el primero, en un periodo de 2 años, tres dosis de RotaShield
obtuvieron 57% y 82% de protección contra cualquier enfermedad severa por
rotavirus, respectivamente. En el segundo estudio realizado en EUA, la vacuna
produjo tasas de eficacia de 49% contra todos los episodios diarréicos de
rotavirus, 80% contra casos severos de gastroenteritis y 100% contra
deshidratación causada por rotavirus. En un tercer estudio realizado en EUA, las
tasas de eficacia protectora de RotaShield, fueron de 50% y 69% contra todas las
enfermedades por rotavirus y enfermedades severas por rotavirus,
respectivamente. La eficacia protectora de RotaShield fue evaluada también en
lactantes finlandeses y se encontró que redujo en 90% la enfermedad severa por
rotavirus y todas las gastroenteritis severas en niños pequeños en 60%. En
contraste con los países desarrollados, las tasas de eficacia de RotaShielc
fueron mucho más bajas en países latinoamericanos. Por ejemplo, en una prueba de
campo realizada en Perú, RotaShield no fue significativamente eficaz contra
todos los episodios de diarrea por rotavirus, comparado con el placebo. Sin
embargo, un régimen de tres dosis proporcionó protección moderada, pero
significativa (35-66%) contra más episodios severos de diarrea por rotavirus,
principalmente aquellos casos asociados con el serotipo G1. En un estudio
realizado en Brasil, la eficacia general de la vacuna fue de 35% durante 2 años
de vigilancia (57% de protección durante el primer año, pero sólo 15% en el
segundo año). Una razón para estas tasas de eficacia comparativamente bajas en
los países en desarrollo puede ser la presencia de tipos inusuales de rotavirus
que no son cubiertos por la vacuna. Aunque las tasas de eficacia fueron más
bajas en Perú y Brasil, en una prueba en Venezuela fueron reportados resultados
de eficacia satisfactorios: RotaShield proporcionó tasas de protección de 88%
contra diarrea severa, 75% contra deshidratación y también produjo 70% de
reducción en las admisiones a hospitales.
Durante un periodo de 11 meses se estimó que fueron administradas 1.5 millones
de dosis de vacunas RotaShield a aproximadamente 900.000 niños en EUA. Sin
embargo, en julio de 1999, menos de un año después de su lanzamiento, los
Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en
inglés) de EUA suspendieron el uso de RotaShield después de que fue relacionada
con casos raros de Invaginación Intestinal (una obstrucción intestinal después
de la administración de la primera dosis.
La Invaginación Intestinal es
rara en lactantes menores de 3 meses y es poco común en pacientes mayores de 36
meses. De hecho, 80-90% de Invaginación Intestinal ocurre en niños entre 3 meses
y 36 meses de edad. Lactantes de 3-12 meses de edad son los de mayor riesgo y la
Invaginación Intestinal es más prevalente en lactantes bien nutridos (con una
proporción de hombre: mujer de 3:1).
La incidencia de Invaginación Intestinal varía entre países y entre ciudades
dentro del mismo país y así es difícil determinar un predominio verdadero de la
enfermedad. En EUA, la incidencia estimada es de 1-4 por 1.000 nacimientos
vivos; en el Reino Unido, la incidencia de Invaginación Intestinal varía de
1.6-4 casos por 1.000 nacimientos vivos; datos de Chile (2001) sugieren una
incidencia de 0.32 casos por 1.000 lactantes en el rango de 0-24 meses y 0.47
casos por 1.000 niños de menos de 12 meses de edad, y un estudio retrospectivo
de Panamá a cinco años reportó un promedio de incidencia local de 0.3 casos por
1.000, 1 por 1.000 en Hong Kong, y 0.1 por 1.000 en nativos estadounidenses. A
raíz de la suspensión de RotaShield, serán necesarios datos de base para
permitir una completa evaluación de seguridad de futuras vacunas candidatas de
rotavirus.
Para evaluar la seguridad de cualquier futura vacuna de rotavirus serán útiles
datos basales sobre tasas de Invaginación Intestinal
En la mayoría de los casos, no puede ser identificada una causa clara para la
Invaginación Intestinal (90% es idiopática) aunque se cree que muchos casos
pueden deberse a infecciones entéricas. Aproximadamente 10% de los niños con
Invaginación Intestinal tienen historia previa de diarrea y muchos otros tendrán
una historia reciente de enfermedad de vías respiratorias altas. En menos del
10% de los casos puede ser identificada una lesión anatómica reconocible que
sirve como el "punto de inicio" para la invaginación de una porción del
intestino (Invaginación Intestinal). En niños menores de un año de edad, solo en
2-3% de los casos es identificado un "punto de inicio" reconocible. La lesión
anatómica más comúnmente identificada es un divertículo de Meckel; sin embargo,
también han sido implicados pólipos juveniles, duplicaciones intestinales y
linfomas intestinales. Ciertas enfermedades sistémicas también están asociadas
con un creciente riesgo de Invaginación Intestinal, particularmente la púrpura
de Henoch-Schoenlein y la fibrosis quística.
Clínicamente, la Invaginación Intestinal se caracteriza por dolor abdominal
intermitente, tipo cólico, vómito y evacuación de heces mezcladas con sangre y
moco; el choque y la fiebre ocurren después de 24-48 horas. El tratamiento para
la Invaginación Intestinal suele ser fácil, pero requiere de acción urgente para
prevenir necrosis del tejido intestinal, perforación intestinal, peritonitis y
muerte. Se hace una toma de rayos X para diagnóstico, después de introducir aire
o líquido de contraste radiográfico mediante colon por enema. En muchos casos,
la Invaginación Intestinal se corrige con el mismo enema diagnóstico; la presión
del aire o el material de contraste líquido es suficiente para provocar que el
intestino resuelva la invaginación. En lugares donde posiblemente no haya
radiólogo pediátrico entrenado en este procedimiento, se ejecuta cirugía
abdominal para reducir manualmente la invaginación intestinal; durante la
cirugía, el daño intestinal puede ser detectado y corregido. La mayoría de los
bebés tienen una recuperación completa, pero la Invaginación Intestinal es una
condición que amenaza la vida si no es tratada de inmediato.
LÍNEA DE INVESTIGACIÓN Y
DESARROLLO DE VACUNAS DE ROTAVIRUS
Luego de la suspensión de la vacuna de rotavirus recombinante rhesus-humana
tetravalente, RotaShield@, ha habido un desarrollo acelerado de otras vacunas
candidatas. A la fecha, las vacunas evaluadas en pruebas clínicas han sido todas
de virus vivos. Son administradas oralmente para imitar la protección contra la
enfermedad severa por rotavirus, la cual es consistentemente observada después
de la infección natural. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las vacunas
candidatas o infecciones naturales por rotavirus producen protección, son poco
comprendidos (como se mencionó anteriormente). Por lo tanto, no es enteramente
sorprendente que algunas vacunas candidatas hayan proporcionado poca o ninguna
protección y hayan sido descontinuadas.
DESARROLLO DE VACUNAS DE ROTAVIRUS HUMANOS
La mayoría de las vacunas candidatas contra rotavirus han estado basadas en
cepas animales virus. En contraste, Rotaríx una vacuna de virus
humanos vivos atenuados monovalente es una vacuna oral que atrae intereses por
tratarse de un solo rotavirus atenuado de origen humano. Esta estrategia de
vacunación ha estado basada en evidencia de estudios que indican que las cepas
de rotavirus humanos que suelen infectar a los neonatos parecen estar atenuadas
naturalmente y confieren protección contra subsiguientes enfermedades severas
por rotavirus. El uso de una cepa atenuada humana como vacuna, en vez de
rotavirus animal o rotavirus reapareados, puede inducir mejor protección porque
está relacionada más estrechamente con las cepas humanas de rotavirus y debe
proporcionar protección heteróloga. Una vacuna de cepa humana también da los
beneficios de la infección natural por el tipo silvestre del virus, pero como es
una cepa atenuada, se logra inmunización sin inducir gastroenteritis. Como
resultado, se evita el trauma y sufrimiento del paciente, la hospitalización, y
los costos sociales y médicos asociados.
La siguiente sección
proporciona una visión general M desarrollo de Rotaríx'~, vacuna de virus humano
vivo atenuado contra rotavirus.
ELECCIÓN DE CEPA DE ROTAVIRUS HUMANO
La estrategia de vacunación con Rotarix, vacuna monovalente de virus humano vivo
atenuado, está basada en evidencia de estudios que indican que las primeras dos
infecciones naturales por rotavirus humano protegen contra enfermedades severas
por rotavirus subsiguientes y proporcionan protección heterotípica contra
múltiples cepas de rotavirus . Se espera que el uso de una cepa humana atenuada
como vacuna, en lugar de rotavirus de animales o rotavirus reapareados (los
cuales combinan cepas animales y humanas) induzca mejor protección, porque está
más estrechamente relacionada con las cepas de rotavirus humanos que existen
naturalmente.
Rotarix es una vacuna monovalente que ha sido desarrollada (mediante
clonación y pasaje en cultivo celular) de una cepa precursora atenuada 89-12, la
cual fue obtenida originalmente de un niño infectado por rotavirus en Cincinnati.
Este virus humano aislado 89-12, que tiene un serotipo G1P1A y un genotipo P8,
fue escogido como candidato a vacuna porque una infección natural por rotavirus
semejantes a 89-12 proporcionaba excelente protección heterotípica contra
enfermedades por rotavirus subsiguientes. Un pequeño estudio de eficacia
demostró que el precursor 89-12 candidato a vacuna era seguro, inmunogénico y
eficaz durante un periodo de 2 años y producía 76% y 83% de protección contra
cualquier gastroenteritis y gastroenteritis severa por rotavirus,
respectivamente, y 100% de protección contra enfermedades por rotavirus que
requirieran intervención médica. Esos resultados alentadores llevaron a la
evaluación de Rotarix, una vacuna candidata derivada de 89-12. Aunque Rotaríx
contiene sólo una cepa G1 [P8], comparte epítopes protectores, incluidos
aquellos involucrados en neutralización de virus con otras muchas cepas de
rotavirus humanos pertenecientes a otros tipos G. Esto, principalmente, a causa
de la presencia de 11 genes humanos y epítopes comunes en la proteína VP4, la
cual ha sido identificada como la proteína neutralizadora inmunodominante
después de la administración de Rotarix.
Rotarix, es una vacuna liofilizada para uso oral y se administra en dos dosis
que deben de ser tomadas dentro de los primeros 6 meses de vida. La primera
dosis debe darse entre 6 y 14 semanas y la segunda dosis, entre las 14 y 24
semanas de edad, con un intervalo de al menos 4 semanas. La protección máxima y
duradera es lograda después de dos dosis, aunque ya desde la primera dosis
confiere protección, como es de esperar por la experiencia de la infección
natural. Un curso de vacunación de solo dos dosis (comparado con un programa de
tres dosis requeridas para otra vacuna en desarrollo) proporciona protección más
temprana en la vida, aumenta el apego y reduce las visitas médicas y los costos.
La vacuna es estable por dos años, almacenada de 2-8 ºC.
RESUMEN
El Rotavirus es el patógeno
productor de diarrea más común en todo el mundo y se estima que es responsable
de 125 millones de casos de gastroenteritis infantil, por lo que representa un
problema importante de salud. El principal impacto de la enfermedad está en los
países en desarrollo, donde se ha reportado que la infección por rotavirus causa
440.000 muertes por año. En el mundo desarrollado, la enfermedad está asociada
con alta morbilidad, lo que impone una presión económica sustancial tanto a los
sistemas de asistencia médica como a la sociedad.
Se considera que la vacunación es el mejor abordaje para reducir el impacto
global de la enfermedad. Existen tres razones principales para adoptar la
inmunización como la principal intervención de salud pública:
Tasas semejantes de enfermedad entre niños de países en desarrollo y
desarrollados indican que agua limpia y buena higiene no han disminuido la
incidencia de diarrea por rotavirus en los países desarrollados.
En países desarrollados, como EUA, existe un alto nivel de morbilidad por
rotavirus, a pesar de la amplia disponibilidad de soluciones orales
rehidratantes y acceso a servicios médicos.
Estudios de infección natural por rotavirus indican que la infección inicial
protege contra enfermedad diarréica severa subsiguiente.
Las investigaciones para desarrollar una vacuna eficaz contra el rotavirus
empezaron en la década de los años 70. Durante los últimos 20-30 años se han
evaluado un número de vacunas y, aunque una vacuna tetravalente rhesus humana de
reapareamiento, RotaShield fue autorizada en EUA a fines de la década de los
años 90, ésta ha sido retirada desde entonces a consecuencia de la
identificación M evento adverso de Invaginación Intestinal después de la
administración de la vacuna. En un intento por reducir el impacto global de la
enfermedad por rotavirus, se le ha dado relevancia, como una prioridad clave, al
rápido desarrollo de vacunas candidatas de rotavirus nuevas y seguras. De hecho,
la OMS recomienda firmemente que debe realizarse una evaluación paralela de
nuevas candidatas, tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo, para
acelerar la introducción de vacunas efectivas en países agobiados por la
enfermedad.
Rotarix, una vacuna monovalente de virus humano vivo atenuado contra rotavirus,
tiene varias ventajas sobre RotaShield y otras vacunas basadas en cepas animales
de¡ virus que actualmente están en evaluación. Rotarix, ofrece una protección
única contra gastroenteritis por rotavirus porque da amplia protección en una
etapa temprana de la vida, cuando es necesaria (antes de la mayor incidencia de
la enfermedad). Más aún el programa sencillo de dos dosis orales de Rotarix
combina la conveniencia óptima con la posibilidad de dar protección temprana en
la vida. El programa de desarrollo de Rotaríx incluye una de las pruebas fase
III más grandes para su aprobación (evaluación de seguridad de más de 70.000
pacientes; evaluación de eficacia en serotipo específico sobre más de 20.000
pacientes). Aunque la introducción de una vacuna de rotavirus finalmente estará
basada en seguridad, eficacia y costo, los resultados con Rotari, a la fecha,
son muy prometedores. En verdad, se podrá al menos tener un medio para prevenir
la mortalidad, morbilidad y altos costos asociados con esta agobiadora
enfermedad.
|
