ERUPCIONES MEDICAMENTOSAS

 Definición:

 Un medicamento es una substancia química o combinación de substancias químicas, administradas para la investigación, prevención o tratamiento de enfermedades o síntomas.  La diferencia entre medicamento y cosmético no es tan clara con el empleo de medicamentos tópicos con el fin de cambiar el aspecto, como por ejemplo el minoxidil para la alopecia androgenética y la tretinoina para el daño solar crónico.

Una reacción medicamentosa es una manifestación clínica indeseada que resulta de la administración de un medicamento determinado.  Incluye reacciones por sobredosis, reacciones predecibles y reacciones adversas no anticipadas.  Podrá decirse que las reacciones medicamentosas son la consecuencia inevitable de la terapia farmacológica moderna. La incidencia de las reacciones medicamentosas varía entre un 6-15% hasta un 30% y representan alrededor de un 3-8% de admisiones hospitalarias.

 Las erupciones medicamentosas son la manifestación más frecuente de la sensibilización por drogas.  Su frecuencia varía entre diferentes estudios, tal vez porque las reacciones leves a moderadas no son reportadas y algunas dermatosis son equivocadamente atribuidas a medicamentos.  Sin embargo, no es raro que sean tan frecuentes ya que muchos pacientes, principalmente de edad avanzada, reciben numerosos medicamentos, algunos de los cuales son de venta libre, otros factores de riesgo son el sexo femenino, el SIDA (especialmente por sulfonamidas y amoxacilina) y el síndrome de Sjogren.

 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

 Medicamentos causales:

 Cualquier medicamento es susceptible de inducir una erupción medicamentosa, sin embargo, dentro de las más frecuentes encontramos a los antibióticos, otros antibacterianos, antimicóticos, antivirales, antiinflamatorios no esteroides (AINES), medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, sobre el sistema cardiovascular y respiratorio, metales y antagonistas de metales, medicamentos hematológicos y quimioterapéuticos, inmunomoduladores, vitaminas (incluyendo la isotretinoina), hormonas, medios de contraste, anestésicos generales y locales, diálisis renal, antihistamínicos y corticosteroides sistémicos y tópicos.  Deben considerarse los efectos secundarios de otras modalidades terapéuticas como implantes dérmicos, terapia con láser, “peelings” químicos faciales, crioterapia y fotoquimioterapia.

 Mecanismos fisiopatogénicos.

 Las erupciones medicamentosas pueden originarse por mecanismos inmunológicos y no inmunológicos, los que a su vez pueden ser predecibles y no predecibles.  Son más frecuentes las erupciones no inmunológicas y alrededor del 80% son predecibles, dosis-dependientes, secundarias a las acciones farmacológicas conocidas del medicamento y ocurren en individuos por lo demás normales.  Las reacciones impredecibles no son dosis-dependientes, no se relacionan a la acción farmacológica del medicamento y pueden tener una base genética.  La intolerancia se refiere a efectos esperados indeseables a dosis bajas del medicamento, mientras que idiosincrasia e hipersensibilidad se refieren a respuestas cualitativas anormales inesperadas.  Otro tipo de reacciones incluyen aquellas secundarias al uso prolongado del medicamento (ejemplo, retinopatía por cloroquina).  Existen también reacciones adversas tardías como carcinogénesis por azatioprina y teratogenicidad por isotretinoina, talidomida.

 Reacciones medicamentosas no inmunológicas.

 Sobredosis: Las manifestaciones son una mayor expresión de las acciones farmacológicas esperadas.  Ocurre por equivocación en la formulación, por una mayor dosificación voluntaria por parte del paciente, por una mayor absorción intestinal, menor excreción o alteraciones en el metabolismo del medicamento.

 Efectos secundarios: Incluye efectos tóxicos no deseados, que no son separables a la acción farmacológica del medicamento.

 Toxicidad acumulada: Exposición prolongada al medicamento puede conllevar a toxicidad acumulada, por ejemplo a trastornos de coloración por depósito dentro de las células fagociticas o en mucosas (por ejemplo, la administración prolongada de mercuriales o sales de oro).

 Toxicidad tardía: Ejemplos son las queratosis que aparecen muchos años después de exposición a arsénico o la hipatoxicidad muchos años después de dosis prolongadas de metotrexate.

 Efectos facultativos: Incluyen las consecuencias por cambios en la flora normal de la piel o mucosas.  Ejemplo: los antibióticos de amplio espectro pueden facilitar la colonización de Candida albicans.

 Interacciones medicamentosas:  Éstas pueden ocurrir cuando se reciben dos o más medicamentos simultáneamente y son secundarias a varios mecanismos: cambios en la tasa de absorción intestinal de una de las drogas, desplazamiento de receptores o proteínas transportadoras, inhibición o estimulación enzimática y modificaciones en la excreción del medicamento.

 Cambios metabólicos: Ciertos medicamentos pueden inducir cambios cutáneos por modificaciones en el estado nutricional o metabólico.  Por ejemplo, la aparición de xantomas secundarios a la elevación de lipoproteínas de muy baja densidad inducida por isotretenoína oral.

Tetratogenicidad:  La isotretinoína oral puede afectar la organogénesis particularmente si es ingerida entre la 3^a y 10^a semana de gestación.  Otros medicamentos teratogénicos son las drogas citotóxicas, la talidomida y otros posiblemente teratogénicos incluyen el consumo fuerte de alcohol, fumar y algunos anticoagulantes, anestésicos, litio, quinina y corticoides sistémicos.

 Reacciones anafilactoides: Algunos medicamentos estimulan al mastocito directamente para que libere histamina y otros mediadores inflamatorios.  Incluyen opiáceos, medios de contraste, ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos entre otros.

 Exacerbación de enfermedad: Es bien conocida la recidiva o exacerbación de la psoriasis o el liquen plano inducido por la cloroquina, efectos similares pueden ejercer los betabloqueadores y el litio sobre la psoriasis.

 Reacciones medicamentosas inmunológicas.

 La alergia a un medicamento implica la sensibilización inmunológica por exposición previa a la droga.  Hay por lo menos cuatro tipos de mecanismo inmunológicos que pueden participar en el desarrollo de una alergia medicamentosa.

 Reacciones medicamentosas IgE-dependientes (TipoI): El enlace cruzado entre un medicamento polivalente y conjugados proteicos de dos o más  moléculas específicas de IgE fijadas a mastocitos o basófilos sensibilizados, induce la liberación de factores quimioatractantes para eosinófilos, leucotrienos, prostaglandinas y citoquinas proinflamatorias.  Estas actúan sobre tejidos y órganos blancos como los tractos respiratorio, cardiovascular, gastrointestinal y la piel.  Ejemplos clásicos son la urticaria y la anafilaxis.

 Reacciones medicamentosas mediadas por anticuerpos (Tipo II):  la Unión de anticuerpos a células da lugar a daño celular por citólisis mediada por complemento, como ocurre en las anemias hemolíticas, por ejemplo, por sulfas.

Reacciones medicamentosas por complejos inmunes (Tipo III): Los complejos inmunes pueden reaccionar con mastocitos y basófilos liberando mediadores proinflamatorios (urticaria y anafilaxis), pueden unirse a medicamentos formando complejos inmunes antígeno-anticuerpo circulantes, en las reacciones tipo enfermedad del suero, o pueden formar complejos inmunes que se depositan en el endotelio vascular originando vasculitis cutáneas necrotizantes.

 Reacciones medicamentosas por inmunidad celular (Tipo IV):  El papel patogénico de la inmunidad celular en las reacciones de hipersensibilidad de contacto está bien establecido pero sólo se sospecha en otras formas clínicas de erupciones medicamentosas (eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, erupciones liquenoides, reacciones tipo lupus y algunas erupciones morbiliformes).  Hay evidencias de que las erupciones pigmentadas fijas y las dermatitis exfoliativas pueden ser mediadas por inmunidad celular.

 CUADRO CLÍNICO

 Las erupciones medicamentosas pueden adoptar varias formas clínicas dependiendo del medicamento causal y del mecanismo fisiopatogénico.  En reacciones inmunológicas se requiere una sensibilización previa; si ha habido una exposición anterior, las manifestaciones clínicas aparecen en minutos y a veces en segundos; si es la primera exposición al medicamento, se requieren varios días de latencia.  Las reacciones alérgicas no se asemejan a la acción farmacológica del medicamento, pueden ocurrir a dosis menores de las terapeutas y son reproducibles con la reexposición.  Aunque con frecuencia atribuimos un patrón de reacción morfológica a un medicamento determinado, la mayoría de los medicamentos son capaces de inducir diferentes tipos de erupción.

La urticaria, el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica son tratados, adicionalmente, en sus respectivos capítulos.

Erupciones exantemáticas (Maculopapulares):

 Es la forma más común de erupción medicamentosa.  Con frecuencia se asocia a fiebre leve, es simétrico y consiste en máculas y pápulas eritematosas, a veces confluentes.  Usualmente comienza por el tronco y en zonas de presión o trauma previo.  El compromiso de mucosas, palmas y plantas es variable.  Exámenes de laboratorio rara vez la diferencian de exantemas virales aunque puede haber Eosinofilia.  Usualmente se presentan una semana después de iniciada la terapia con el medicamento causal.  Pero con algunos medicamentos se puede retardar hasta dos semanas.  Entre los fármacos más frecuentes se encuentran la ampicilina, la amoxacilina y las sulfonamidas.

 Eritema multiforme y el síndrome de Stevens-Johnson: Es un patrón de reacción medicamentosa bien conocida, aunque con mayor frecuencia es secundario a diversas infecciones.  Clínicamente se caracteriza por máculas y pápulas eritematosas o por placas urticarianas y por las típicas lesiones en diaria.  Se distribuyen principalmente en zonas acrales de las extremidades, especialmente en dorso de manos, palmas y plantas, rodillas y aspecto extensor de antebrazos y en el tron  Puede haber compromiso de las mucosas oral y genital.  El síndrome de Stevens-Johnson se caracteriza por lesiones cutáneas similares, de predominio en el tronco y que característicamente compromete más del 10% de la superficie corporal.  Se asocia a fiebre, malestar general, mialgias y artralgias.  Debe existir compromiso de por lo menos dos mucosas (conjuntival, corneal, oral, labial y genital).

Urticaria:

 Clínicamente se caracteriza por la aparición fugaz de habones (ronchas o placas, eritematoedematosas), pruriginosas que individualmente duran menos de 24 horas.  La erupción en general puede durar entre 2 – 4 semanas. Después de las erupciones maculopapulares, la urticaria es la segunda manifestación más frecuente de erupción medicamentosa.  Usualmente ocurre dentro de las 36 horas después de la administración del medicamento; con la reexposión aparece minutos después.  Con menor frecuencia se ve angioedema (compromiso de dermis profunda o tejido celular subcutáneo).

Eritema pigmentado fijo:

 Se caracteriza por la aparición, 30 minutos a varias horas después (aproximadamente 8), de placas eritematosas, violáceas o pigmentadas con vesículas o ampollas en su superficie que desaparecen dejando pigmentación residual. Típicamente aparecen en la misma localización cada vez que se ingiere el medicamento causal.  Inicialmente las lesiones pueden ser solitarias pero con exposiciones repetidas a la droga aparecen lesiones nuevas y las existentes aumentan de tamaño.  El tronco rara vez se afecta y localizaciones predilectas son las manos, pies, genitales y zona perianal.  La pigmentación de la lengua puede ocurrir como una forma de eritema pigmentado fijo.

Necrolisis epidérmica tóxica:

En ocaciones hay sobreposición de esta entidad con el síndrome de Stevens-Johnson y muchos medicamentos son capaces de inducir ambas erupciones.  Clínicamente se presenta con síntomas generales (malestar general, fiebre) y coriza asociada a dificultad en la micción (por uretritis) que duran 2 – 3 días.  Pueden transcurrir hasta 3 semanas antes de aparecer las manifestaciones cutáneas.  La fase aguda de la necrolisis epidérmica tóxica se caracteriza por fiebre persistente, compromiso de mucosas, desprendimiento epidérmico y puede durar de 8 – 12 días.  Hay aparición de zonas eritematosas amplias en axilas y pliegues inguinales que evolucionan rápidamentea desprendimiento epidérmico.  El proceso es progresivo pero puede comprometer toda la superficie corporal en 24 horas.  Es una urgencia médica.

Erupciones eczematosas:

El contacto de un medicamento, en un paciente previamente sensibilizado, puede originar una dermatitis de contacto alérgica; pero pueden presentarse dos situaciones particulares.  Primero, que un paciente con historia de una dermatitis de contacto alérgica previa sea expuesto por vía oral al mismo medicamento o a uno estructuralmente similar y desarrolle una erupción eczematosa generalizada; a esto se le denomina una dermatitis medicamentosa sistémica de contacto.  Puede ocurrir con numerosos medicamentos, entre ellos la eritromicina.  La segunda situación es la inversa: un paciente sensibilizado por vía oral que hace una dermatitis de contacto alérgica al ser expuesto en forma tópica a la misma droga.  La dermatitis medicamentosa sistémica de contacto puede manifestarse de diferentes formas clínicas.  La forma generalizada clásica, que es la más frecuente, se caracteriza por eritemas difuso de los glúteos (“baboon síndrome”), eritema de cara interna de los muslos y posiblemente eritema de las axilas. 

Pustulosis exantematosa generalizada aguda:

 Se caracteriza por pústulas que usualmente comienzan por la cara y pliegues, para luego, generalizarse y que aparecen 24 horas a 5 días después de la ingesta del medicamento causal (penicilina, ampicilina, amoxacilina, espiramicina, eritromicina, propicilina).  Se puede asociar a fiebre, leucocitosis alta a expensas de neutrófilos y eosinófilos, edema facial, púrpura, vesículas, ampollas y lesiones tipo eritema multiforme.  Histológicamente se aprecian pústulas superficiales espongiformes, edema papilar, neutrófilos perivasculares con vasculitis leucocitoclástica y depósito de fibrina.

 ENFOQUE DIAGNÓSTICO

 Clínicamente puede ser difícil sospechar una erupción medicamentosa porque algunas aparecen cuando ya se ha suspendido el medicamento responsable, o se han utilizado medicamentos de depósito o por su similitud con una dermatosis inducida por otra causa.  Estar familiarizado con las erupciones más frecuentes que produce un medicamento determinado es de ayuda, sin embargo un medicamento puede producir erupciones inesperadas o un medicamento nuevo puede producir una erupción inusual.  Una historia clínica detallada, pruebas de eliminación y provocación medicamentosa y pruebas cutáneas de pinchazo, intradérmicas y epicutáneas pueden ser de ayuda en casos seleccionados.

 HISTORIA CLÍNICA

 Una historia detallada de los medicamentos recibidos y la secuencia de su inicio y suspensión con la aparición del brote son importantes.  Hay que considerar medicamentos de venta libre como laxantes, anticonceptivos orales, vacunas, drogas homeopáticas, etc.  Es igualmente importante el antecedente de reacciones medicamentosas previas y de dermatitis de contacto alérgica.

 ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS

 Es imperativo, pero se debe recordar que una vez iniciada la reacción alérgica, su evolución natural va a continuar aunque se suspenda el medicamento.

PRUEBAS CUTÁNEAS

En términos generales son de poca ayuda y hay que recordar que un resultado negativo no descarta una reacción medicamentosa por una droga determinada y que las pruebas cutáneas pueden a su vez inducir una erupción o reacción sistémica medicamentosa.

 Las pruebas de pinchazo y las pruebas intradérmicas son más útiles en reacciones de hipersensibilidad Tipo I.  Las reacciones intradérmicas son de mayor utilidad en erupciones maculopapulares, eritema multiforme y eritrodermia que en reacciones eczematosas.  Las pruebas epicutáneas generalmente son negativas en erupciones cutáneas por drogas, sin embargo ha sido de utilidad en erupciones pigmentadas fijas (sobre todo cuando se hacen directamente sobre piel previamente afectada y no sobre piel sana) y en algunos casos seleccionados de dermatitis exfoliativas y eczematosas, por ejemplo, por anticonvulsivantes (carbamazepina).

 PRUEBA DE PROVOCACIÓN

 Consisten en readministrar la medicación una vez resuelta la erupción.  Aunque éstas pueden confirmar la causa de una reacción medicamentosa, pueden originar falsos negativos (si se usan dosis muy bajas) o incluso la muerte del paciente, por lo tanto no son aconsejables.  Están absolutamente contraindicadas en el síndrome de Stevens-Johnson, la necrolisis epidérmica tóxica y las reacciones anafilácticas y es mejor no realizarlas en sanguíneas y reacciones tipo lupus eritematoso sistémico.

 BIOPSIA DE PIEL

 En término generales, la biopsia de piel no confirma el diagnóstico de una erupción por drogas, sin embargo, si es útil para confirmar una erupción que puede ser causada por un medicamento y para descartar otras dermatosis.

 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 Con la excepción del eritema pigmentado fijo que tiene una morfología y comportamiento específico, las demás erupciones medicamentosas son inespecíficas y deben considerarse dentro de sus diagnóstico diferenciales dermatosis clínicamente similares de otra causa.

 CONDUCTA

 Una historia detallada antes de iniciar un tratamiento, en ocasiones identifica reacciones medicamentosas previas y otras reacciones de hipersensibilidad Tipo I y IV.

 En una erupción ya establecida, ante todo suspender todos los medicamentos que esté recibiendo el paciente.  Si hay alguno que no se pueda suspender porque el paciente lo requiere, éste debe ser substituido por otro que tenga el mismo efecto terapéutico pero que no haga reacción cruzada.  En una reacción cutánea leve, por drogas, el tratamiento sintomático con emolientes, corticoides tópicos de baja a mediana potencia y antihistamínicos orales muchas veces es suficiente.  Para eritema multiforme – síndrome de Stevens-Johnson-, reacciones liquenoides, vasculitis medicamentosa y enfermedad del suero, se puede requerir de un ciclo corto de corticosteroides sistémicos.  La eritrodermia y la necrolisis epidérmica tóxica con frecuencia, además de corticoides sistémicos, a veces requiere hospitalización y en ocasiones cuidados intensivos.

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